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          中医证候系统生物学研究现状分析

           论文?#25913;?生物学论文     更新时间:2019/3/9 10:34:23   

          摘要:通过概述膝骨关节炎中医证候的基因组学、蛋白组学、代谢组学等系统生物学研究现状,为中医现代化研究提供新的路径,使中医证候能以更加客观、易被人们接受的模式呈现,从而促进中医现代化的发展。

          关键词:膝骨关节炎;中医证候;基因组学;蛋白组学;代谢组学;研究现状

          膝骨关节炎是一种好发于中老年人的退行性骨关节疾病,又称为增生性关节炎、肥大性关节炎。本病属于中医学“膝骨痹”范畴,古代中医对此记述较多,《内经》记载:“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛,名曰骨痹。”古代医家普遍认为脉络空虚、复感外邪或痰瘀阻滞、气血失调是其主要证候。中医学研究中非常重要的一部分就是中医证候研究,现代中医对其证候分类进行了广泛?#25945;幀?#31995;统生物学的发展给中医这个复杂系统带来了新的研究方法,随着中医现代化进程的加速,膝骨关节炎中医证候在基因组学、蛋白组学、代谢组学等系统生物学研究方面也进一步深入。笔者从以下几个方面对此进行简要概述。

          1膝骨关节炎中医证型的研究

          膝骨关节炎的主要病位在肝、肾,分为实证和虚证,实证多为寒湿、痰瘀阻滞导致“不通则痛?#20445;?#34394;证多为肝肾不足而致“不荣则痛?#20445;?]。《中医病证诊断疗效标准?#26041;?#33181;骨关节炎分为3个证型,分别为肾虚髓亏型、阳虚寒凝型、痰瘀阻滞型。向珍蛹等[2]通过对上海浦东社区膝骨关节炎患者进行流行病学调查研究,认为肾虚、肝虚、寒、湿、气虚、阳虚、阴虚、瘀血是膝骨关节炎患者中出现频率最高的8种病机,并进行聚类分析得出膝骨关节炎的基本病机是肾虚、阳虚、寒、气虚和湿,且肾阳虚和寒湿阻滞是本病最基本的证?#22270;?#36776;证要素。李具宝等[3]在上述研究的基础上总结了膝骨关节炎分布最广的10种证型,分别为寒湿痹阻、风湿痹阻、湿热壅盛、筋脉瘀滞、气滞血瘀、阳虚寒凝、脾肾亏虚、气虚湿阻、肾虚髓亏、肝肾亏虚。目前对膝骨关节炎证型的研究仍在不断继续,但尚未形成广泛共识。

          2膝骨关节炎中医证候的系统生物学研究

          系统生物学是一门以系统生物学理论为指导,以整体为研究对象,研究生物系统中所有组成成分的?#35874;?#26500;成,并分析在特定条件下这些组分之间相互关系的学科[4]。它以高度的整合性、复杂性及信息化为特点,利用多种组学信息实现基因层面、蛋白层面、代谢层面的从细胞、组织到个体的解析生命过程的复杂过程。膝骨关节炎是骨科常见的退行性骨关节疾病,在膝骨关节炎中医证候的研究中引入系统生物学,使中医证候能以更加客观、易被现代人所接受的客观化模式阐释?#32479;?#29616;,促进中医现代化的发展进程。

          2.1基因组学与膝骨关节炎证候

          转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)是一种保护性生长因子,对膝关节软骨细胞的生长具有重要调节作用,而-509C/T位点是TGF-β1的重要功能学异位点[5]。罗洁等[6]对原发性膝骨关节炎患者关节镜下的病理表现进行证型分类,基因检测发现瘀血阻滞患者携带CC基因型的频率明显高于对照组(P<0.05),相?#26434;?#25658;带TGF-β1-509位点TT基因型人?#28023;?#25658;带TGF-β1-509位点CC基因型人群罹患瘀血阻滞型原发性膝骨关节炎的风险会增高。郑素明等[7]研究了膝骨关节炎不同证型的软骨组织细胞在转运核糖核酸(transferribonucleicacid,t-RNA)中的表达,发现肝肾亏虚型组的基?#24335;?#23646;蛋白酶-1/-13核糖核酸(matrixmeta-lloprotease-1/-13ribonucleicacid,MMP-1/-13RNA)目标基因在表达方面显著低于脾肾两虚型组,2种证型在基因表达方面比较差异有统计学意义(P<0.01);促进t-RNA表达的酶活性降低可减少细胞因子分化,从而导致膝关节产生骨赘,引起软骨组织退化,加重关节退变。

          2.2蛋白组学与膝骨关节炎证候

          膝关节软骨凋亡是软骨退变的基础,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)为应力响应信号通路,是细胞内重要的信号转导系统,其与软骨细胞的凋亡相关,主要包括3种蛋白,分别为p38MAPK、c-Jun氨基末端激酶(c-junN-terminalkinase,JNK)、细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular-signalregulatedproteinkinases,ERKs)[8]。郑素明等[9]研究显示,膝骨关节炎不同证型(脾肾两虚型、肝肾亏虚型)软骨细胞在细胞MAPKs通路?#31995;?#34920;达均有显著性差异,表现为MAPKs通路失效等现象,表明MAPKs通路能更好地促进机体正常运作,若能有效促进软骨细胞中MAPKs通路的表达,则有可能改善膝骨关节炎症状。血清脂联素具有参与软骨基质代谢、调节炎症过程的作用[10]。软骨寡聚基质蛋白(cartilageoligo-mericmatrixprotein,COMP)是一种存在于关节软骨细胞外基质中的非胶原糖蛋白物质,与软骨代谢关系密?#26657;?1]。李芳等[12]研究表明,痹祺胶囊可以提高膝骨关节炎患者血清脂联素含量及降低血清COMP含量,对瘀血阻滞证患者以上2个指标的改善作用均明?#26434;?#20110;寒湿阻滞证和肝肾亏虚证(P<0.05)。王海宝[13]采用蛋白芯片技术和生物信息学方法筛选膝骨关节炎不同证型(肝肾亏虚型、气滞血瘀型)患者血清中的标志蛋白。结果显示,2种证型的膝骨关节炎患者和健康组比较,5957Da、2026Da、5932Da、2958Da、5257Da蛋白均下调(P<0.01),8132Da蛋白?#31995;?P<0.01),推测这6种蛋白可能是膝骨关节炎特有的蛋白,可用于临床诊断本病。提示利用蛋白组学和生物信息学的方法可以从患者血清中筛选膝骨关节炎中医证型相关标志蛋白,蛋白质芯片技术对发现和筛选膝骨关节炎患者血清中的标志蛋白是一种有效、快速的工具。

          2.3代谢组学与膝骨关节炎证候

          MMP?#26131;?#26159;一种重要的蛋白水解酶?#26131;澹?#20854;广泛存在于结缔组织中,可有效?#21040;?#36719;骨细胞外基质,导致细胞外基质合成和?#21040;?#22833;衡。其中MMP-1及MMP-13具有显著?#21040;猗?#22411;胶原和蛋白多糖的作用。MMP-1可明显提高对软骨基质的?#21040;?MMP-13是目前已知最有效的Ⅱ型胶原?#21040;?#37238;,能分解胶原三螺旋结构[14]。侯亚平[15]检测显示,阳虚寒凝型膝骨关节炎患者的膝关节滑液中炎症因子MMP-13、白细胞介素(interleukin,IL)-1、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)的表达均明显高于瘀血阻滞型和肾虚髓亏型(P<0.05),MMP组织?#31181;?#21058;(tissueinhibitorofmetalloproteinases1,TIMP-1)水平明显低于瘀血阻滞型和肾虚髓亏型(P<0.05)。LU等[16]研究认为,杜仲的温补肾阳作用可使膝骨关节?#29366;?#40736;关节软骨中的MMP-1、MMP-13、MMP-3水平较对照组均明显降低(P<0.05)。研究显示,IL-1、IL-6、TNF-α具有关节软骨分解的作用,而TGF-β1、胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)、碱性?#19978;?#32500;细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,b-FGF)可促进关节软骨合成。马少云等[17]研究显示,肝肾亏虚型、气滞血瘀型、肝肾亏虚合并气滞血瘀型膝骨关节炎患者血清一氧化氮(NO)、IL-1β含量均高于健?#31561;?P<0.05),而TGF-β1含量均低于健?#31561;?P<0.05),表明NO、IL-1β、TGF-β1含量与膝骨关节炎发病有关。彭海等[18]研究显示,肾虚髓亏?#22270;?#30208;血阻滞型膝骨关节炎患者血清NO含量高于健?#31561;?P<0.05),TGF-β1含量低于健?#31561;?P<0.05),表明膝骨关节炎的中医证型(肾虚髓亏、瘀血阻滞)与TGF-β1、NO含量有一定的相关性。研究显示,软骨寡聚基质蛋白Ⅱ型胶原交联羧基末端肽(Ⅱ型胶原的?#21040;?#29255;段)在膝骨关节炎患者血清、尿液中含量增加,表明其与膝骨关节炎密切相关。韩?#31995;齲?9]研究发现,筋脉瘀滞、肝肾不足证患者血清Ⅰ型与Ⅱ型胶原抗原表位C1、2C和尿液中的尿Ⅱ型胶原C端肽(collagentypeⅡC-telopep-tide,CTX-Ⅱ)呈正相关;而在湿注骨节、脾肾两虚证血液中COMP与尿液中C2C二者呈负相关;痰瘀交阻、肝肾亏虚证患者血液中COMP分别与尿液中C2C、CTXⅡ之间呈正相关。表明与Ⅱ型胶原相关的血液与尿液生物标志物在膝骨关节炎不同中医证型中显示出不同程度的相关性。杨松滨等[20]利用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术对膝骨关节炎患者尿液代谢进行了研究,结果发现不同证型患者在甘氨酸、4-甲基苯酚、柠檬酸N-本乙酞及异柠檬酸的表达方面存在差异。

          3结语

          “司外揣内”是一种中医的?#29616;?#26041;法,它包含了除对“外”在症状的研究进行疾病、证候等“内”在的推测外,还包含病理生理学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等西医学手段“外”在的研究?#26434;凇?#20869;”在的推测,中医证候学与系统生物学在体现生物本?#21490;?#38754;具有一致性。中医证候学研究是中医研究体系中非常重要的环节,然而中医证候是一个相对抽象的概念,是由多症状组成的多维度、动态性的复杂系统,只有契合中医证候复杂系统的科学体系才能对其进行研究,而系统生物学即具有上述特征。近年来的研究中,基因组学、蛋白组学、代谢组学在膝骨关节炎证候中的研究已经有了较为深刻的认识,通过系统生物学研究可以将膝骨关节炎的证候概念更加具体化、客观化。系统生物学与中医整体观念在生物整体研究?#31995;?#19968;致性为中医的现代化发展提供了新的研究路径,中医学者要善于借助现代手段,更好地发展中医。

          作者:冯欢欢 单位:南京中医药大学附属太仓医院骨科

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